王紅梅和李磊研究組揭開靈長類動物胚胎原腸運動“神秘面紗”

  早期胚胎發育關乎生命本源,一直是生物學研究的熱點和難點。哺乳動物胚胎在輸卵管中經一系列卵裂和分化形成囊胚。隨後,囊胚遷移至子宮進行著床。著床前後,胚胎中部分細胞開始移動、重排和分化,啓動原腸運動(Gastrulation),形成內、中、外三個胚層,爲胚胎體軸建立和器官發育奠定基礎1。早期胚胎發育和原腸運動發生異常往往導致妊娠失敗和出生後器官缺陷等重大疾病。英國著名發育生物學家路易斯·沃伯特曾說:“人一生最重要的時刻不是出生、結婚和死亡,而是原腸運動”。

  受限于倫理和研究技術等,靈長類動物胚胎原腸運動的研究非常有限。靈長類著床後胚胎發育對母體的依賴程度仍不清楚。2019年10月31日,Science杂志以“Research article”形式在线发表的一项体外重现非人灵长类动物胚胎原肠发生的工作,为研究灵长类动物早期胚胎发育过程建立了重要的研究基础。这项研究是环宇娱乐和中國科學院干细胞与再生医学创新研究院王红梅课题组和李磊课题组与中國科學院昆明动物研究所郑萍课题组共同合作的研究工作:“In vitro culture of cynomolgus monkey embryos beyond early gastrulation”。该研究中,作者借助该团队深耕多年建立的非人灵长类动物胚胎体外培养系统,将食蟹猴囊胚体外培养至原肠运动出现,并进一步发育至受精后20天。本研究从形态学、标记分子染色和单细胞转录组等多个角度提供了充分的证据,证明体外发育的食蟹猴胚胎高度重现体内胚胎发育,包括原肠运动在内的多个重要事件;第一次提供了灵长类动物早期胚胎发育过程中羊膜细胞的基因表达特征,并重新定义了多种灵长类动物早期胚胎细胞类型。

  原腸運動作爲胚胎發育最重要事件之一,是一個古老而神秘的研究領域。早期的發育生物學家們對原腸運動的闡述各不相同,直到上世紀五六十年代,原腸運動才有了較爲統一的定義,即“細胞經有序的遷移後分化形成三個胚層”。模式動物的應用對于人類認識原腸運動發揮了不可替代的重要作用。發育生物學家最初以結構簡單的低等無脊椎動物,如海綿、水母、海膽、線蟲和果蠅等研究原腸運動,揭示了該過程中細胞運動、細胞極化、細胞連接和細胞間通訊等基本細胞生物學事件2;繼而采用高等脊椎動物,如魚類(斑馬魚)、兩棲類(非洲爪蟾)和哺乳類(小鼠)等爲模型探索原腸運動,原腸運動發生機制的神秘面紗被逐漸揭開3。然而,上述模式動物與人類存在很大差異,即使同爲哺乳動物的齧齒類,其早期胚胎也與靈長類動物存在顯著不同,比如小鼠胚胎著床後上胚層形成杯狀結構4,而靈長類動物胚胎則形成雙層胚盤狀結構5。因此,很難將小鼠有關原腸運動的研究結果直接推演到人類等靈長類動物。最近,科學家嘗試將人類胚胎體外培養至受精後14天,受到廣泛關注6-7。本研究以與人遺傳與進化較爲接近的食蟹猴作爲模式動物,避免了人類胚胎培養14天的倫理限制,首次證明靈長類動物胚胎可以在沒有母體支撐的情況下體外發育至原腸運動,並重現了靈長類動物早期胚胎發育的幾個關鍵事件。本研究對探索靈長類動物早期胚胎發育和原腸運動開辟了嶄新研究平台,爲人類早期胚胎發育異常等重大疾病的臨床藥物研發和再生醫學的發展提供了潛在的新工具,爲人類深入認識胚胎發育機制和體外孕育生命(非人)探索提供了重要數據。

  该研究由环宇娱乐、中國科學院昆明动物研究所和中國科學院干细胞与再生医学创新研究院合作完成。环宇娱乐和昆明动物所联合培养博士生马怀孝(现为昆明动物研究所助理研究員)、环宇娱乐和中國科學院干细胞与再生医学创新研究院博士生翟晶磊、助理研究員万海峰和博士後蒋祥祥为该論文的共同第一作者。环宇娱乐和中國科學院干细胞与再生医学创新研究院王红梅研究員、李磊研究員和中國科學院昆明动物研究所郑萍研究員为该論文的共同通讯作者。这项工作得到了中國科學院战略性先导科技专项、国家重点研发计划和国家基金委等项目的支持。相关工作于11月2日召开“科研成果新闻发布会”,并在中央电视台8、新華網9、人民日報10、科學網11、光明日報12、健康報13等媒體轉載和報道。

1.P. P. L. Tam, D. A. F. Loebel, Gene function in mouse embryogenesis: get set for gastrulation. Nat Rev Genet 8, 368 (May, 2007).
2.M. Rauzi, U. Kezic et al., Embryo-scale tissue mechanics during Drosophila gastrulation movements. Nat Commun 6, 8677 (Oct 26, 2015)
3.G. Peng et al., Molecular architecture of lineage allocation and tissue organization in early mouse embryo. Nature, (Aug 7, 2019).
4.E. J. Jenkinson, I. B. Wilson, In vitro support system for the study of blastocyst differentiation in the mouse. Nature 228, 776 (Nov 21, 1970).
5.G. M. Yan et al., Genome sequencing and comparison of two nonhuman primate animal models, the cynomolgus and Chinese rhesus macaques. Nat Biotechnol 29, 1019 (Nov, 2011).
6.A. Deglincerti et al., Self-organization of the in vitro attached human embryo. Nature 533, 251 (May 12, 2016).
7.F. Zhou, R. Wang, et al., Reconstituting the transcriptome and DNA methylome landscapes of human implantation. Nature 572, 660 (Aug, 2019).
8.http://tv.cctv.com/2019/11/04/VIDEv4DtXbyLjigCkIOpBkZR191104.shtml
9.http://www.xinhuanet.com//2019-11/04/c_1125191479.htm
10.https://wap.peopleapp.com/article/4763071/4648975?from=groupmessage&isappinstalled=0
11.http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2019/11/432234.shtm
12.https://gmrb.cloud.gmw.cn/gmrb/html/2019-11/03/content_45779.htm
13.http://szb.jkb.com.cn/jkbpaper/html/2019-11/06/content_261669.htm

图1. 食蟹猴胚胎在体外培养至20天。(A) 体外培养第13-14天和第19天的食蟹猴胚胎分别用细胞谱系标记抗体OCT4(绿色)和 GATA6(红色)进行染色。(B) 培养20天的胚胎用苏木精和伊红 (H&E)进行染色。收集不同时期的胚胎进行单细胞测序,并解析不同细胞谱系的发育轨迹。

图2. 相关工作于11月2日召开“科研成果新闻发布会”

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